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介紹

全球一直在積極推動(dòng)新冠疫苗接種運動(dòng)，以抵抗新冠大流行。新冠mRNA疫苗可釋放脂質(zhì)納米顆粒包裹的mRNA，其可編碼新型冠狀病毒（即SARS-CoV-2)刺突蛋白，由此觸發(fā)固有和適應性免疫應答。BNT162b2和 mRNA-1273的療效和安全性已在臨床試驗和真實(shí)世界研究中得到證實(shí)。然而，自身免疫疾病患者接種疫苗的安全性缺乏證據。 最近有報道稱(chēng)新冠mRNA疫苗接種后出現新發(fā)或復發(fā)性腎小球腎炎(GN)。其中 IgA 腎病是最常見(jiàn)的 GN。多數病例在接種第一劑或第二劑疫苗后不久出現肉眼血尿。 目前尚無(wú)證據證明GN和新冠mRNA疫苗之間的因果關(guān)系。在此，我們報告一例經(jīng)活檢證實(shí)的1例有皮膚白細胞破碎性血管炎病史的患者接種BNT162b2新冠mRNA疫苗后表現為腎病綜合征的 IgA血管炎伴腎炎。

案例介紹 

患者男性，76 歲，有皮膚白細胞破碎性血管炎病史，10年前接受免疫抑制治療，目前未接受藥物治療病情緩解。患者當時(shí)出現雙下肢可觸及的紫色皮疹，無(wú)腹痛、關(guān)節痛、蛋白尿、腎功能下降等其他全身血管炎體征。患者未行免疫熒光染色，皮膚活檢確診為白細胞破碎性血管炎。患者病情持續進(jìn)展，接受口服潑尼松龍（20 mg/d），療程兩周，隨后口服硫唑嘌呤(25mg/d)，療程6個(gè)月。現因雙下肢突發(fā)紫癲于我院皮膚科門(mén)診就診。入院前 10 天，他接種了第二劑輝瑞BNT162b2 新冠mRNA疫苗。患者無(wú)新冠感染史，近期也無(wú)其他呼吸道、泌尿或胃腸道疾病，否認在第一劑和第二劑 mRNA疫苗接種之間有任何癥狀。患者體溫36.7℃。，其他生命體征無(wú)異常。查體發(fā)現雙下肢均有出血性丘疹病變(圖 1a)

圖1 皮膚視診和皮膚活檢結果。a 雙下肢彌漫分布出血性丘疹病變;b皮膚活檢顯示與白細胞破碎性血管炎相符的血管周?chē)装Y浸潤

血清肌酐：1.06mg/dL；eGFR： 60mL/min/1.73m2。行皮膚活檢，診斷白細胞破碎性血管炎(圖 1b)。予口服潑尼松龍 20 mg/d，療程兩周。皮膚病變逐漸緩解。

然而，在接種疫苗后第 30 天(第二劑)，患者出現全腹疼痛伴腹瀉。接種疫苗(第二劑)后第 45日，患者因外周水腫加重被轉診至腎臟內科入院治療。入院時(shí)血壓140/80 mmHg，體溫36.7℃，心率：75次/分，呼吸12次/分。查體示脛骨前+++凹陷性水腫，雙下肢多發(fā)紫色皮疹。

血清肌酐從1.06 mg/dL上升至142mg/dL。eGFR從60 mL/min/173 m2下降至48 mL/min/1.73 m2，血清白蛋白從3.8 g/dL下降至2.7 g/dL。尿常規：尿蛋白4+；紅細胞每高倍視野下 10-19個(gè)；白細胞每高倍視野下10-19個(gè)，尿蛋白肌酐比值(UPCR)：9.01mg/mg。乙肝表面抗原及丙肝病毒抗體：陰性。C3、C4正常。抗核抗體：抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細胞細胞質(zhì)抗體、抗腎小球基底膜抗體檢測均為陰性。新冠核酸(鼻咽拭子)檢測結果為陰性。腎超聲示腎臟大小正常，實(shí)質(zhì)回聲正常。

在接種第二劑疫苗 45天后患者行腎活檢。可見(jiàn)27個(gè)腎小球，其中4個(gè)腎小球球性硬化，10個(gè)腎小球可見(jiàn)細胞性或纖維性細胞新月體，2個(gè)腎小球節段性硬化。灶性小管?chē)乐匚s伴單核細胞浸潤，間質(zhì)纖維化（＜10%）。免疫熒光示：系膜 lgA 染色為主，部分有外周的染色，這與 lgA 腎炎相符(圖 2a)。電鏡示：系膜內可見(jiàn)足細胞中度沉積，局灶性足突消失(圖26)

圖2：腎活檢結果。a 系膜IgA染色為主，部分外周染色;b中度系膜沉積和足細胞的局灶性足突消失

患者初步診斷為 IgA 血管炎伴腎炎，臨床表現為腎病綜合征，予甲潑尼龍 250 mg 連續3d靜脈滴注，隨后口服潑尼松龍50mg/d，40mg奧美沙坦/dd。1周后，血清肌酐降至1.04 mg/dL, 肌酐比值8.07 mg/ mg，繼續服用潑尼松龍和奧美沙坦。患者病情好轉后出院。隨訪(fǎng)2個(gè)月，患者皮疹、水腫明顯改善。血清肌酐水平為1.03 mg/dL, 肌酐比值降至1.97 mg/mg。逐漸減少患者潑尼松龍的劑量。患者治療6個(gè)月后，其血清肌酐水平為1.0 mg/dL, 肌酐比值已降至1 mg/mg，鏡下血尿仍然存在。患者對藥物耐受性良好，無(wú)明顯不良反應 

討論

自新冠大流行以來(lái)，有報道稱(chēng)接種mRNA COVID-19疫苗后出現新生或復發(fā)性腎小球腎炎。在接種新冠mRNA疫苗后，最常見(jiàn)的GN是IgA腎病，其次是微小病變型腎病。迄今為止，文獻報道了47例接種mRNA疫苗后發(fā)生IgA腎病的案例。接種疫苗后12天內血尿是最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，其次是急性腎損傷。癥狀往往出現在第二劑疫苗之后，而非第一劑。大多數病例在支持治療(如使用ACEI)下自行緩解，但少數病例應用了免疫抑制治療。

與既往病例相比，本例患者首發(fā)癥狀為雙下肢可觸及的紫癜伴腎病綜合征，而非肉眼血尿，且在第二次用藥后較晚發(fā)生。此外，皮膚和腎活檢發(fā)現IgA血管炎合并腎炎。雖然我們不能排除該病例在接種新冠疫苗后發(fā)生IgA血管炎的可能性，但結合患者既往白細胞破碎性血管炎病史和腎臟病理結果，我們還是更加考慮疫苗接種引發(fā)了既往存在的IgA血管炎急性惡化的可能性。然而由于患者在接種新冠疫苗前從未進(jìn)行過(guò)腎活檢，因此無(wú)法在接種新冠疫苗前腎組織中是否存在IgA沉積。IgA腎病較少表現為腎病綜合征。事實(shí)上，據我們所知，此前只有3例病例描述了活檢證實(shí)的IgA血管炎合并重癥腎小球腎炎在輝瑞新冠疫苗接種后表現為腎病綜合征。盡管初期就采取強化免疫抑制治療，其嚴重的腎小球腎炎也花了很長(cháng)時(shí)間才恢復。

免疫抑制劑用于伴有腎臟受累的成人IgA血管炎患者治療的安全性和有效性尚不明確。幾乎所有的數據都來(lái)自于兒童IgA腎病或IgA新月型腎小球腎炎患者的研究。通常免疫抑制劑不被推薦作為成人IgA腎病患者的初始治療。

在本病例中，我們初始采用糖皮質(zhì)激素治療患者，因為他具有腎病綜合征表現。KDIGO指南建議在一些伴有腎病綜合征(包括水腫、低蛋白血癥和腎病性蛋白尿)的IgA腎病患者使用糖皮質(zhì)激素3.5g/天)，因為這種情況與微小病變型腎病類(lèi)似。本病例中患者急性腎損傷和腎病綜合征分別在大劑量糖皮質(zhì)激素治療1周和2個(gè)月后恢復。在隨后的四個(gè)月里，患者使用低劑量的糖皮質(zhì)激素保，持續保持完全緩解。

新冠mRNA疫苗和IgA血管炎之間的因果關(guān)系尚不清楚。然而一些證據支持新冠mRNA疫苗如何誘導自身免疫的可能機制，如細胞因子調節異常引起的抗原非特異性觸發(fā)相關(guān)的假設。尤其是，IgA血管炎合并腎炎和IgA腎病的發(fā)病機制有一些共同之處。它們發(fā)病過(guò)程中多種細胞因子與自身免疫相關(guān)。既往病例報導過(guò)，SARS-CoV-2上呼吸道感染可引發(fā)IgA血管炎。新冠mRNA疫苗后的IgA血管炎可能與新冠病毒感染背景下的IgA血管炎具有某些共同的發(fā)生機制。發(fā)病機制需要進(jìn)一步的研究探索。

考慮到大多數已報告的病例預后良好，還是推薦既往或目前患有IgA血管炎的患者接受新冠疫苗接種。然而，要對這類(lèi)型患者進(jìn)行密切隨訪(fǎng)，特別是如果他們處于緩解期，沒(méi)有接受任何治療的話(huà)。