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病例資料：患者男性，53歲，吸煙史30余年，每日20支；飲酒史30余年。高血壓病史10年，最高150/90mmHg，口服氨氯地平，控制可。患者于2017年7月26日體檢，胸部CT報告：左上肺尖段結節（8mm),右下肺胸膜下小結節（4mm)，2017年7月28日行PET-CT檢查：左肺尖及右肺下葉胸膜下小結節，FDG代謝不高，隨訪(fǎng)觀(guān)察。2018年3月24日復查胸部CT：左上肺尖段結節增大（12mm).2018年3月30日腹部B超及骨掃描均未見(jiàn)異常。2018年4月28日于外院在全麻下行電視輔助胸腔鏡下（VATS)左上肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理：周?chē)透叻只侔[塊直徑1.2cm，支氣管切緣陰性，支氣管周?chē)鷻z及2+/3見(jiàn)癌轉移，第4組淋巴結1+/1見(jiàn)癌轉移，第5組淋巴結1+/1見(jiàn)癌轉移，第7組淋巴結2+/4見(jiàn)癌轉移，第10組淋巴結3+/3見(jiàn)癌轉移，第11組淋巴結1+/1見(jiàn)癌轉移。分子病理：EGFR野生型，ALK(-)，ROSI(-)。頭顱增強MRI（2018年5月18日）：兩側額頂葉皮層下小缺血灶。

診斷：支氣管肺癌，原發(fā)性，周?chē)停蠓危侔?/span>VATS左上肺癌根治術(shù)，pT1bN2M0，IIIA期，PS 1，EGFR野生型，ALK(-)，ROSI(-)。

2018年5月25日予以AC方案（培美曲塞860mg+卡鉑540mg）化療，有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38℃左右，持續2日，血常規正常，未做處理后體溫自行恢復正常，偶有干咳，左下肢自覺(jué)麻木不適。

2018年6月15日予以第2個(gè)周期AC方案化療，化療后無(wú)不適。

2018年7月10日予以第3個(gè)周期AC方案化療，化療后出現I度骨髓抑制（血小板計數93x10°/L，血紅蛋白100g/L）。

2018年6月20日～2018年7月27日予以縱隔淋巴結引流區放療（50Gy/28fx），放療后出現放射性食管炎。

2018年8月1日予以第4個(gè)周期AC方案化療，化療后出現I度骨髓抑制（血紅蛋白108g/L）。

2018年12月初患者出現頭暈乏力。

2018年12月17日復查頭顱增強MRI：兩側小腦結節性占位，考慮轉移瘤可能（圖1）。

2018年12月20日～2018年12月26日予以雙側小腦病灶立體定向放療（SRS）（3000cGy/5f）。復查頭顱增強MRI（2019年1月7日）：雙側小腦病灶較前縮小，右側額葉新發(fā)病灶伴水腫，考慮復發(fā)腦轉移。病程中，患者神志清，精神較差，大小便未訴異常，體力下降，體重略有下降。

圖1：A.2018年5月18日外院頭顱增強MRI：B.2018年12月17日頭顱增強MRI，可見(jiàn)左側及右側小腦分別出現一高信號影，診斷為腦轉移瘤

2019年1月7日及2019年1月22日分別給予納武單抗180mg 2個(gè)周期治療（q2w）。

2019年2月11日復查頭顱增強MRI:雙側小腦病灶明顯縮小，右側額葉病灶縮小（圖2），療效評價(jià)為PR。

2019年2月11日復查胸部增強CT：左側胸膜增厚件胸腔積心包少量積液，右肺下葉微結節，縱隔淋巴結腫大，療效評價(jià)為SD。

患者自2019年2月12日起至2019年8月12日共接受13個(gè)周期納武單抗治療，其每4個(gè)周期復查一次頭顱增強MRI及胸部增強CT，療效評價(jià)均為PR，且患者耐受良好，未出現免疫治療相關(guān)不良反應。

圖2：A.放療前右側額葉未見(jiàn)轉移灶；D.放療后，右側額葉可見(jiàn)一高信號影，為轉移灶；G.2個(gè)周期納武單抗治療后，轉移灶明顯縮小；E與H對比，F與I對比，2個(gè)周期納武單抗治療后雙側小腦病灶均較放療后有進(jìn)一步縮小

A-C.2018年12月17日；D-F.2019年1月7日；G-1.2019年2月11日

討論

根據《2018年全球癌癥統計數據》報告將肺癌列為癌癥相關(guān)發(fā)病率和致死率的首位，研究指出，晚期肺癌患者最常見(jiàn)死因即為遠處轉移，神經(jīng)系統則是最常見(jiàn)的轉移部位之一。尸檢證實(shí)，64%的肺癌死亡患者存在腦轉移。但值得注意的是，腦轉移治療手段仍然匱乏且低效。手術(shù)切除和全腦放療目前分別是腦部寡轉移和廣泛轉移的標準治療方式。

本例患者為老年男性，有吸煙史30余年，每日20支；飲酒史30余年。高血壓病史10年，最高150/90mmHg，于體檢胸部CT發(fā)現雙肺多處伴小結節，在全麻下行電視輔助胸腔鏡下（VATS)左上肺癌根治術(shù)術(shù)后病理診斷周?chē)透叻只侔崾径嘟M淋巴結見(jiàn)癌轉移。根據病情分析探討制定相應治療措施：

2018年5月25日予以AC方案（培美曲塞860mg+卡鉑540mg）化療，7月10日予以第3個(gè)周期A(yíng)C方案化療后，化療后出現I度骨髓抑制（血小板計數93x10°/L，血紅蛋白100g/L)，6月20日～2018年7月27日予以縱隔淋巴結引流區放療（50Gy/28fx），放療后出現放射性食管炎，8月1日予以第4個(gè)周期A(yíng)C方案化療，化療后出現I度骨髓抑制（血紅蛋白108g/L），

12月17日復查頭顱增強MRI：兩側小腦結節性占位，考慮轉移瘤可能，經(jīng)頭顱增強MRI，可見(jiàn)左側及右側小腦分別出現一高信號影，診斷為腦轉移瘤，自2019年2月12日起至2019年8月12日共進(jìn)行13個(gè)周期納武單抗治療，其每4個(gè)周期復查一次頭顱增強MRI及胸部增強CT，療效評價(jià)均為PR，且患者耐受良好，未出現免疫治療相關(guān)不良反應。

綜上：根據病灶數量、有無(wú)癥狀，可以給予不同的一線(xiàn)治療方案。對于癲癇、癱瘓、共濟失調等神經(jīng)系統癥狀嚴重的，或是腦疝風(fēng)險高的單發(fā)病灶，手術(shù)切除是首選治療；對于驅動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌腦轉移患者，靶向治療能有效緩解癥狀、改善預后；對于腦轉移病灶廣泛

播散的患者，可采用全腦放療（WBRT),而對于病灶數量≤4個(gè)的患者，立體定向放射治療（SRS)的ORR與WBRT相當。SRS是一種立體的、定向在靶病灶區域的放療手段，對周?chē)＝M織損傷小，耐受性?xún)?yōu)于WBRT。但是患者在治療后12個(gè)月內的復發(fā)率高達25%~50%。正如本案例所示，患者在接受雙側小腦病灶SRS治療后11天，即出現右側額葉新發(fā)病灶。另外，手術(shù)后高達60%的局部復發(fā)率和嚴重的放療后神經(jīng)系統不良反應，也使得傳統手術(shù)及放療敏感性和耐受性差的弱點(diǎn)暴露無(wú)遺。

另一方面，一線(xiàn)治療失敗后，可供選擇的挽救治療手段寥寥無(wú)幾。研究證實(shí)，重復放療并不能改善總生存率，而傳統化療藥物的血腦屏障通過(guò)率極低，療效不佳。以培美曲塞為例，大劑量給藥（1050mg/㎡)時(shí)腦脊液藥物濃度不及血藥濃度的5%,中位OS僅7.3個(gè)月。因此，新的治療方案亟待挖掘。如今，免疫治療異軍突起，對于無(wú)驅動(dòng)基因突變的晚期肺癌腦轉移患者，研究聚焦到已在晚期非小細胞肺癌中廣泛應用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑－PD-L1/PD-1單抗。納武單抗是一種人源化的PD-1單抗，作為首個(gè)被FDA批準的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，由于其在腦轉移治療中的療效未知，且腦轉移患者往往已接受過(guò)多線(xiàn)治療，各大臨床試驗均將該部分患者排除在外。目前，僅有一項前瞻性非隨機II期臨床試驗納入了18名非小細胞肺癌腦轉移患者，證實(shí)帕博麗珠單抗在腦轉移患者中的ORR為33%.在本案例中，經(jīng)過(guò)多學(xué)科廣泛討論，最終決定給予該患者納武單抗進(jìn)行二線(xiàn)治療。

然而，目前針對肺癌腦轉移患者使用免疫治療的臨床證據尚不充分，尤其缺乏來(lái)自大樣本臨床研究的統計數據。換個(gè)角度看，對比化療免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI)作為晚期非小細胞肺縮二線(xiàn)治的療效是公認的，但是對于腦轉移患者，手術(shù)切除、WBRT和SRS才是肺癌腦轉移治療的三大基石，那么ICI在其中是一個(gè)什么樣的地位？它們是否可以組合、怎么組合、會(huì )不會(huì )降低安全性？針對上面的問(wèn)題，2016年Goldberg等開(kāi)展了一項評價(jià)帕博麗珠單抗在黑色素瘤和非小細胞肺癌腦轉移患者中療效的單臂隨機對照研究，肺癌組（18人）的ORR為33%,和既往研究中帕博麗珠單抗的全身緩解率一致。這一數據給予了在腦轉移患者中使用IC1以有力支撐。基礎實(shí)驗證據表明，SRS能誘導免疫性細胞死亡，并提高顱內T細胞受體（TCR)的多樣性，一系列回顧性臨床研究也證實(shí)了同步SRS聯(lián)合免疫治療能顯著(zhù)提升肺癌腦轉移患者的OS。雖然基礎實(shí)驗仍有待推進(jìn)，大樣本、前瞻性的臨床證據也有待觀(guān)察，但是聯(lián)合治療如今依舊有望成為攻堅晚期肺癌腦轉移的一柄利器。

2019年Victor M.Lu等的Meta分析將SRS治療前后4周以?xún)炔捎?/span>ICI定義為同步治療。分析結論提示同步治療能帶來(lái)1年OS的顯著(zhù)提高，但是1年局部無(wú)進(jìn)展生存期（12-month

local progression free survival,LPFS)并無(wú)顯著(zhù)改善。Chen等則將SRS治療前后2周內采用ICI定義為同步治療，針對157名非小細胞肺癌的回顧性研究證實(shí)相較于非同步治療，同步治療的中位OS提升明顯（24.7個(gè)月vs14.5個(gè)月）。

可見(jiàn)回顧性研究數據初步證實(shí)SRS與ICI的同步治療能帶來(lái)OS的改善，但是前瞻性研究依舊缺乏，并且同步治療窗口應該如何選擇，ICI藥物種類(lèi)對療效和治療窗有無(wú)影響，也仍有待更進(jìn)一步的研究。

參考文獻

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