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    今年7月，Khurion教授在血液科和腫瘤科討論和教學(xué)會(huì )議上發(fā)表了肺癌治療新型療法發(fā)展的評論。The ASCO Post對他進(jìn)行了專(zhuān)訪(fǎng)，內容包括他對于癌基因成癮現象在肺癌生存期取得的進(jìn)展，電子煙日益普及的危害等。

    Fadlo R.Khuri教授，一直致力于肺癌和上呼吸道癌治療和預防新方法的研究，其對癌基因成癮的驅動(dòng)程序，給新型抗癌藥物的發(fā)展帶來(lái)了新機遇。

    今年年初，在美國癌癥研究協(xié)會(huì )的年會(huì )上，Khuri教授由于他在肺和呼吸消化道的研究成果接受了表彰，并獲得了了Richard and Hinda Rosenthal紀念獎。

    問(wèn)：請解釋一下癌基因成癮現象以及它如何給分子靶向治療提供理論依據？

    我醫學(xué)院的導師Dr.I.Bernard Weinstein教授在2002年提出了“癌基因成癮”這一術(shù)語(yǔ)，它是指癌細胞的發(fā)展依賴(lài)于某種先天的驅動(dòng)路徑，依賴(lài)于這些路徑而變的不規則。比如肺癌的EGFR和ALK,乳腺癌的HER2/neu.典型的例子是慢性粒細胞白血病的BCR-ABL,通過(guò)定位激酶結構域突變或者以某種方式阻斷致癌信號切斷這些驅動(dòng)路徑，使癌細胞比正常細胞更脆弱，因為正常細胞不具有成癮性或者依賴(lài)這些驅動(dòng)路徑。

    癌基因成癮的靶向驅動(dòng)路徑已經(jīng)取得最近十年突破性的進(jìn)展，然而，我們認為，大多數肺癌細胞并不是簡(jiǎn)單的依賴(lài)于一個(gè)癌基因驅動(dòng)程序突變。在肺癌基因突變協(xié)會(huì )，我們觀(guān)察1000多例肺癌患者，在這些患者中64%被確定癌基因驅動(dòng)程序。某些驅動(dòng)程序比如EGFR,ALK,ROS,或者RET是新型制劑的靶向受體。而其他的比如RAS,我們還沒(méi)有藥物或者方法去定位它們。

    我們最終能定位大多數肺腺癌或鱗狀細胞肺癌，面臨的挑戰是克服出現在腫瘤突變后產(chǎn)生的耐藥性。當腫瘤細胞進(jìn)行第二次突變時(shí)，耐藥性一般就會(huì )產(chǎn)生，這種情況在A(yíng)LK和VEGFR的數據中已經(jīng)顯示出來(lái)。但是我們正在尋找生存信號網(wǎng)絡(luò )，看看是否會(huì )有一種方法可以中斷或者改變整個(gè)網(wǎng)絡(luò )，利用癌細胞對路徑的依賴(lài)性使其更容易成癮，以便沿著(zhù)信號網(wǎng)絡(luò )進(jìn)行靶向治療的第二次攻擊對癌癥產(chǎn)生毀滅性，而不會(huì )引起嚴重的副作用。

    問(wèn)：用于肺癌的第一代靶向治療藥物耐藥機制有哪些？

    有些藥品如克里唑蒂尼（Xalkori）是針對MET擴增和ALK有效并已在臨床應用。我們正在開(kāi)發(fā)針對第二EGFRT790突變的藥物。這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻，因為我們不僅開(kāi)發(fā)出有效方法來(lái)致癌基因驅動(dòng)程序突變的藥物，而且也接近第二逃逸機制。現在在耐藥機制和靶向治療的發(fā)展有大量的工作要進(jìn)行。

    問(wèn)：在您的演講稿中，您認為針對KRAS-突變的肺癌仍然是個(gè)挑戰，能具體解釋一下嗎？

    我介紹的重點(diǎn)中有關(guān)于熱休克蛋白（Hsp）90抑制劑和GALAXY-1試驗，結合了針對肺癌二線(xiàn)治療藥物Hsp90抑制劑ganetespib聯(lián)合多西他賽和單獨使用多西他賽的比較。盡管這項研究數據大有前途，目前還是具有警示性。

    發(fā)表在今年ASCO年會(huì )上GALAXY-1的摘要，我們發(fā)現一些非常有趣的數據，這些數據表明ganetespib聯(lián)合多西他賽比單獨使用多西他賽在無(wú)進(jìn)展生存期有優(yōu)勢。但是這種益處不是專(zhuān)門(mén)針對特定的KRAS突變患者，針對這種突變我們目前還沒(méi)有有效的治療方法。因此，這個(gè)試驗針對沒(méi)有早期進(jìn)展的病人具有積極意義，令人失望的是沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對肺癌KRAS-突變基因。

    問(wèn)：如何給肺癌患者進(jìn)行有效的免疫治療，例如PD-L1?

    肺癌免疫治療的早期數據顯示雖然有效率低但是意義重大，有趣的是這些有效反應都很持久。

    現在我們從臨床研究中得到大量的數據，根據患者的生物標記，開(kāi)始探究對哪些患者能夠真正的持久有效。但是我認為對于PD-L1并沒(méi)有最終答案，因為大約20%應答者的腫瘤PD-L1的染色一直是陰性。

    問(wèn)：對于晚期肺癌患者更多有效的治療可以延長(cháng)緩解期，現在是否可以徹底治愈某些晚期肺癌患者？

    到目前為止，我們已經(jīng)實(shí)現了更長(cháng)的延長(cháng)緩解期，但是沒(méi)有徹底治愈。當我做實(shí)習生的時(shí)候，肺癌患者的生存期是3——4個(gè)月，同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗性的化療。現在轉移性患者的平均生存期已超過(guò)1年。

    我們不擅長(cháng)檢測到早期的疾病，但是我們正日漸改善。早期檢測的一些障礙比如戒煙計劃的不到位和常規篩選項目不足。正如糖尿病等疾病，肺癌早期需要進(jìn)行良好的控制。

    問(wèn)：**最近報道了關(guān)于電子煙的流行，它用尼古丁溶液替代煙草并且會(huì )發(fā)出類(lèi)似煙霧狀的水蒸氣，您對電子煙怎么看？

    我不支持電子煙的使用。我們需要更全面的方法實(shí)施戒煙計劃。我已經(jīng)見(jiàn)過(guò)這樣的失敗，它們不能幫助人們戒煙。令人擔憂(yōu)的是年輕人正在使用電子煙，雖然這讓他們看上去很酷而且也無(wú)害，但是最終還是會(huì )讓他們再次拿起香煙。

    我們知道香煙中的尼古丁影響癌癥的存活率和原發(fā)腫瘤的二次發(fā)展，它會(huì )引起化療代謝的不穩定，同時(shí)給潛在可能治愈患者增加圍手術(shù)期風(fēng)險。為了幫助患者戒煙，腫瘤醫生不應該僅僅是記錄病人的吸煙狀況，而且應該給病人推行戒煙方法。