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    囊性纖維化是白人中最常見(jiàn)的影響生存壽命的遺傳性疾病，然而，對它的治療卻一直沒(méi)能取得太大的進(jìn)展。最近，Bonnie W. Ramsey和Jane Davies等研究了ivacaftor治療囊性纖維化的效果，并將結果發(fā)表在了本期的NEJM文章《A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation》中。

    囊性纖維化（CF）是一種累及外分泌的遺傳病，主要以慢性梗阻性肺部病變、胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高為主要特征。CF是由于編碼囊性纖維化跨膜轉錄調節因子（CFTR）蛋白的第7號常染色體基因突變導致的。CFTR是一種氯離子通道蛋白，在呼吸道表面，它主要表達于黏液-纖毛清除系統的黏液腺體中，在黏液纖毛清除和自我防御方面起著(zhù)重要的作用。
 

    CF突變后使氣管上皮細胞對氯離子的滲透性大大降低，而對鈉離子的滲透性卻大大提高，這就導致了黏液腺體的阻塞，使氣管腔中的黏液性分泌物大大減少，氣管的“清道夫”——黏液纖毛不能發(fā)揮正常作用，就會(huì )導致慢性細菌感染和氣管炎癥，最終的結果便是肺功能的不可逆損傷。

    最近，科學(xué)家們將目光投向了囊性纖維化的缺陷基因——囊性纖維化跨膜轉導調節蛋白（CFTR）基因，CFTR的缺陷在此病的發(fā)生過(guò)程中起到了很大的作用，而ivacaftor則正是通過(guò)提高CFTR的作用來(lái)達到治療目的，這種口服藥可以增加細胞表面CFTR通道的開(kāi)放時(shí)間，體外實(shí)驗證明，ivacaftor可以提高G551D—CFTR蛋白的氯離子轉運活性，從而在源頭上阻斷CF的發(fā)病。

    這項隨機雙盲，安慰劑控制試驗的被試均為12歲以上的囊性纖維化患者，他們都至少有一個(gè)G551D-CFTR基因突變。試驗共歷時(shí)48周，其中試驗組的84名被試接受每12小時(shí)150mg的ivacaftor治療，對照組則接受安慰劑治療。

    試驗的結果還是非常鼓舞人心的。試驗24周以后，試驗組的預計一秒鐘用力呼氣量（FEV1）相對于基線(xiàn)水平比對照組增加了10.6%。ivacaftor對肺功能的改善同樣在用藥后兩周便顯現了出來(lái)。試驗組的肺部病變惡化率較對照組下降了55%，試驗結束時(shí)，實(shí)驗組的平均體重比對照組多增加了2.7kg（3.1kg vs. 0.4kg）。對于汗液電解質(zhì)水平的改善情況，ivacaftor也要明顯的優(yōu)于安慰劑，在試樣24周時(shí)，試驗組的汗液氯離子濃度下降了48.7mmol/L，而對照組則只下降了0.8mmol/L。（對于以上試驗結果，p＜0.001）。同時(shí)，試驗組和對照組副作用的發(fā)生率相似，嚴重副作用的發(fā)生率則比對照組低很多。（24% vs.42%）

    試驗結果說(shuō)明ivacaftor對于囊性纖維化的患者可以很好的改善其臨床癥狀，同時(shí)可以降低肺部疾病惡化的風(fēng)險。

    那么，研究者的這個(gè)試驗結果是否意味著(zhù)人類(lèi)已經(jīng)徹底戰勝了囊性纖維化這一令人聞之色變的遺傳病呢？答案卻仍然不甚樂(lè )觀(guān)。

    CF的傳統治療主要是以恢復黏液纖毛排送系統功能和抗感染為主，既然CFTR的突變是通過(guò)影響黏液的清除過(guò)程也引起的CF，那么醫療工作者便很自然的將目光聚焦在了提高纖毛黏液的清除上，硫酸類(lèi)肝素和人類(lèi)重組DNA酶便是這類(lèi)藥物的代表。抗炎在CF的治療中也發(fā)揮著(zhù)重要的作用。在CF的致病菌中，最嚴重的是假單胞菌的感染。研究表明，感染假單胞菌患者口服環(huán)丙沙星，或者吸入黏菌素也可以起到一定的消炎作用，從而控制疾病的進(jìn)展。

    那么目前最具前景的Ivacaftor是否真的能夠使患者肺功能的惡化情況停止甚至逆轉還是需要時(shí)間來(lái)評判的。由于囊性纖維化患者肺部病變的進(jìn)展太過(guò)于緩慢，對被試接下來(lái)幾年的隨訪(fǎng)仍然是必不可少的。

    其次，研究者需要解決的另一個(gè)問(wèn)題是ivacaftor能否激活細胞表面CFTR的其他等位基因，因為G551D基因的突變在患者中畢竟只占4~5%，一旦如此，必將有更多的患者從中受益。

    第三，嬰幼兒和兒童使用ivacaftor以及長(cháng)期使用這一藥物是否安全都是亟待解決的問(wèn)題。從囊性纖維化的發(fā)病過(guò)程來(lái)看，盡管胰腺等很多系統的損害早在胚胎時(shí)期就已經(jīng)形成了，但最嚴重的并發(fā)癥——肺部和肝臟的病變——卻是在出生以后才開(kāi)始的。那么一個(gè)很現實(shí)的問(wèn)題就擺在了研究者面前：能夠預防性使用ivacaftor以防止囊性纖維化患者肺部病變的發(fā)生？在美國的大多數州，囊性纖維化已經(jīng)被包含在新生兒篩查的范圍中。如果擁有G551D-CFTR基因突變的患者均能在肺病病變發(fā)展前得到診斷，同時(shí)在及時(shí)予以ivacaftor治療后能夠顯著(zhù)的提高生活質(zhì)量的話(huà)，我們也許就真的可以宣告囊性纖維化時(shí)代的終結了。