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    糖尿病（DM）是一種患病率不斷上升、被認為是增加心血管疾病風(fēng)險的常見(jiàn)疾病（CVD）。心血管疾病是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因。隨著(zhù)血糖的控制，微血管風(fēng)險及并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎病等）得到改善，但是大血管事件（冠心病、卒中）的獲益并不一致。流行病學(xué)證據顯示，糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）水平顯示的血糖控制情況與心血管疾病事件有較強的相關(guān)性。然而，評估獲得冠心病事件獲益的最佳血糖控制的臨床試驗結論尚不一致。正因為這一點(diǎn)，糖尿病治療的目標值和HbA1c的目標值尚不清楚，從而遺留了這樣一個(gè)問(wèn)題：為降低心血管病風(fēng)險，糖尿病患者的血糖控制應該達到一個(gè)什么樣的目標值？

    一、重要試驗盤(pán)點(diǎn)

    糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）：納入了年輕（13-39歲）的1型糖尿病患者，隨機分為胰島素標準治療組和強化治療組。研究結論顯示，強化治療組在降低心血管病事件上與標準治療組并沒(méi)有顯著(zhù)差異；然而，10年隨訪(fǎng)結果顯示，盡管兩組在試驗之后血糖的維持水平類(lèi)似，原來(lái)的強化治療組患者有持續獲益，這組患者冠心病進(jìn)展較慢。

    英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）：在新發(fā)的2型糖尿病患者中評估了強化治療和標準治療，結果顯示在降低心肌梗死風(fēng)險上，兩組并沒(méi)有統計學(xué)差異。10年的隨訪(fǎng)結果顯示，強化治療組HbA1c水平改善的長(cháng)期獲益——心肌梗死發(fā)生及死亡率明顯降低。

    另有三個(gè)大型前瞻性試驗旨在評估標準治療和強化治療對2型糖尿病患者的血糖控制對心血管事件的影響。這些試驗納入的患者糖尿病病史較長(cháng)（至少在8年以上），并且大約1/3的患者有冠心病病史。

    控制糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險行動(dòng)試驗（ACCORD）：強化治療組提前終止，因為總死亡率和心血管死亡率顯著(zhù)增加，前者增加了22%.對這種死亡率的差別，分析尚不能給出解釋。

    退伍軍人糖尿病試驗（VADT）：研究顯示強化治療組的冠心病復合終點(diǎn)事件沒(méi)有明顯降低。而后，二次分析結果顯示死亡獲益隨糖尿病病史的不同而不同：糖尿病病史小于15年的強化治療組有獲益，糖尿病病史在20年以上者的強化治療會(huì )使死亡率更高。其他分析顯示，心血管病事件及其死亡率的最好預測因子是90天內的嚴重低血糖。

    糖尿病和血管病行動(dòng)：百普樂(lè )與達美康緩釋評估（ADVANCE）試驗結果顯示，兩組大血管事件（主要大血管事件包括心肌梗死、腦血管事件[CVA]、心血管死亡）并沒(méi)有降低，但是在那些沒(méi)有大血管事件史的患者中看到了一些獲益。

    ACCORD、ADVANCE和VADT的薈萃分析結果顯示，降低血糖水平可減少主要心血管病事件的發(fā)生，但是不能降低總死亡率。主要血管事件風(fēng)險降低9%（HR 0.91,95%CI 0.84-0.99），心肌梗死風(fēng)險降低15%（HR 0.85,95%CI 0.76-0.94）。強化治療時(shí)大的低血糖事件更為常見(jiàn)。亞組分析顯示，通過(guò)強化血糖控制，一些患者可能比另外一些患者獲益更多；與既往有大血管事件者相比，既往沒(méi)有大血管事件者在強化治療中獲益更多（HR 0.89,95% CI 0.81-0.98）。

    二、糖尿病低/高血糖對心血管疾病重要的生理學(xué)基礎

    在糖尿病進(jìn)程的早期嚴格控制血糖可降低長(cháng)期并發(fā)癥。強化控制血糖，尤其是在糖尿病的早期，可獲得長(cháng)期獲益，這在DCCT和UKPDS研究中均得到證實(shí)。這被認為是“代謝記憶”現象，血糖控制初期開(kāi)始到明顯的病理改變發(fā)生之前，對長(cháng)期獲益有最深遠的影響——即使在疾病的過(guò)程中血糖控制不佳；認為這一現象的機制包括降低蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的非酶糖基化，來(lái)自氧和氮自由基增加的細胞負荷。

    高血糖導致的損害隨著(zhù)時(shí)間的推移而加重，因此早期強化控制對改善預后非常重要，尤其是在心血管疾病發(fā)生之前。已有心血管疾病的患者再發(fā)心血管事件風(fēng)險較高，因此這部分患者可能不能完全從血糖控制中獲益，但是仍然有在達到目標血糖過(guò)程中發(fā)生低血糖的潛在負面影響的風(fēng)險。

    低血糖對心血管事件和預后的不良影響尚存在爭議。已有證據顯示，住院期間出現急性低血糖事件與死亡增加相關(guān)，雖然這一現象在急診患者中尚未得到證實(shí)。已證實(shí)急性低血糖對有促心律失常、促炎和促血栓形成的作用。與低血糖誘導的交感神經(jīng)活動(dòng)和兒茶酚胺釋放相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化，與心肌需求增加有關(guān)，現在有幾種低血糖使心血管事件增加的可能機制：交感-腎上腺皮質(zhì)的活化、心肌復極異常、心臟和腦缺血誘導、增加血栓形成和加重炎癥。

    ACCORD、ADVANCE和VADT分析結果顯示，低血糖在強化治療組更為常見(jiàn)。然而，因果關(guān)系尚未得到證實(shí)；沒(méi)有證據表明增加的死亡率是由低血糖的增加引起，包括嚴重的、再發(fā)的或無(wú)法識別的低血糖。有趣的是，在A(yíng)CCORD研究中，低血糖死亡風(fēng)險的相對危險度在標準治療組更高，盡管在強化治療組發(fā)生低血糖事件的絕多數較多。患者對低血糖的易感性可能代表了糖尿病人群的異質(zhì)性（差異）。這些影響因素可能包括伴發(fā)疾病、肝臟和腎臟疾病、認知功能障礙/下降、癌癥、虛弱、體重減輕、合并用藥、高齡和糖尿病病史較長(cháng)。低血糖可能是病人虛弱的標志，Melbin等人說(shuō)，“嚴重的低血糖可能只是心血管事件的一個(gè)標志而不是它的加速器”.他們認為，在已有心血管事件的高風(fēng)險人群中低血糖與惡化的心血管事件相關(guān)。

    三、當前推薦的糖尿病治療控制目標

    對大多數糖尿病患者來(lái)說(shuō)，美國糖尿病協(xié)會(huì )推薦HbA1c的目標值在7.0%以下。然而，嚴格的血糖控制或多或少地依據患者的個(gè)體因素而定。如果一個(gè)患者則目標值控制在6.5%以下且沒(méi)有明顯的副反應或者低血糖，這一目標值是合理的。如果達到嚴格目標時(shí)患者的不良反應增加，可為這部分患者定一個(gè)<8%的不太嚴格的目標值。美國糖尿病協(xié)會(huì )聲明“對有嚴重低血糖病史、壽命有限、已有微血管或大血管并發(fā)癥、有多種合并癥、長(cháng)期患有糖尿病并且一般的目標值很難達到得患者，可給予一個(gè)不太嚴格的A1C目標值（如<8%）”.

    個(gè)體化的血糖目標取決于許多因素，以平衡嚴格控制血糖帶來(lái)的潛在有害影響（圖1）。需要考慮的因素包括：患者年齡、患糖尿病的時(shí)間、已經(jīng)存在的大血管和/或微血管疾病、合并癥情況、藥物治療依從性、支持系統等等。改善血糖控制可在血管事件中獲得長(cháng)期獲益，這一點(diǎn)在短期內或者治療即刻不明顯，并且在糖尿病早期關(guān)注血糖控制非常重要。